১৯৮৮ সালে নির্দলীয় প্রার্থী হিসেবে তিনি ঠাকুরগাঁও পৌরসভার চেয়ারম্যান নির্বাচিত হন। নব্বইয়ের স্বৈরাচারবিরোধী আন্দোলনের পর তিনি বিএনপিতে যোগ দেন। ১৯৯১ সালের জাতীয় সংসদ নির্বাচনে তিনি দলীয় প্রার্থী হন। ১৯৯২ সালে ঠাকুরগাঁও জেলা বিএনপির সভাপতি হন। পাশাপাশি তিনি কৃষক দলের কেন্দ্রীয় সহসভাপতির দায়িত্ব পালন করেন। ২০০১ সালের নির্বাচনে ঠাকুরগাঁও-১ আসনের সংসদ সদস্য নির্বাচিত হওয়ার পর বিএনপি সরকারের কৃষি প্রতিমন্ত্রী এবং পরে বেসামরিক বিমান পরিবহন ও পর্যটন প্রতিমন্ত্রী হিসেবে দায়িত্ব পালন করেন।

২০০৯ সালে বিএনপির পঞ্চম জাতীয় সম্মেলনে দলের জ্যেষ্ঠ যুগ্ম মহাসচিব নির্বাচিত হন মির্জা ফখরুল। তৎকালীন আওয়ামী লীগ (কার্যক্রম নিষিদ্ধ) সরকারের আমলে তিনি বিরোধীদলীয় মুখপাত্র হিসেবে গণমাধ্যমে তখন পরিচিতি লাভ করেন। ২০১১ সালের মার্চে বিএনপির তৎকালীন মহাসচিব খোন্দকার দেলোয়ার হোসেনের মৃত্যুর পর দলের চেয়ারপারসন বেগম খালেদা জিয়া তাঁকে ভারপ্রাপ্ত মহাসচিবের দায়িত্ব দেন। ২০১৬ সালের ১৯ মার্চ বিএনপির ষষ্ঠ জাতীয় সম্মেলনে তিনি মহাসচিব হন।

২০২৬ সালে ত্রয়োদশ জাতীয় সংসদ নির্বাচনে জয়ী হয়ে বিএনপি সরকার গঠন করলে স্থানীয় সরকার, পল্লী উন্নয়ন ও সমবায় মন্ত্রণালয়ের দায়িত্ব পান মির্জা ফখরুল। এরপর আজ তাঁকে রাষ্ট্রপতি পদে মনোনয়ন দিয়েছে বিএনপি। ইতিমধ্যে তিনি দলের মহাসচিব ও জাতীয় স্থায়ী কমিটির সদস্যপদ থেকে পদত্যাগ করেছেন। রাজনীতি ছাড়াও ক্রীড়া ও সাংস্কৃতিক কার্যক্রমেও তিনি সম্পৃক্ত ছিলেন।